經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system，TDDS）又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS），是指藥物經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)，從而達(dá)到全身或局部治療作用，實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)防和治療的新型給藥途徑。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是繼口服、注射后的第三大給藥系統(tǒng)，常用于評(píng)定藥物通過皮膚吸收的情況。
根據(jù)治療需要，藥物可穿透至真皮層甚至進(jìn)入血液循環(huán)，以發(fā)揮局部或全身治療效果。而化妝品作為皮膚外用制劑，不需要通過皮膚進(jìn)入到體循環(huán)，其功效的發(fā)揮要求有足量的有效成分到達(dá)并保持在皮膚和淺表組織中。因此，研究化妝品中有效成分在皮膚靶部位的吸收和分布，對功效原料的研發(fā)具有重要指導(dǎo)意義。
圖1 化妝品的透皮吸收
透皮吸收實(shí)驗(yàn)方法可分為兩類：體內(nèi)（in vivo）吸收方法和體外（in vitro）吸收方法。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方法已得到廣泛應(yīng)用并趨于成熟，用于測定受試物通過皮膚進(jìn)入體內(nèi)的滲透率。它使用多數(shù)毒理實(shí)驗(yàn)常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有完好的生理和代謝系統(tǒng)，經(jīng)過合理修改還可以使用其他種屬的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以滿足不同實(shí)驗(yàn)需求，但需要使用活體動(dòng)物，且放射性標(biāo)記受試物及確定早期皮膚吸收特征比較困難。
體外吸收試驗(yàn)方法可用于測定受試物進(jìn)入和通過離體皮膚進(jìn)入液體池的過程：使用無活性皮膚只能進(jìn)行擴(kuò)散研究，而新鮮有代謝能力的離體皮膚可同時(shí)進(jìn)行擴(kuò)散和代謝研究。這種實(shí)驗(yàn)方法可用于篩選和比較不同制劑的受試物進(jìn)入和穿透皮膚的能力，也能為化學(xué)物的人體透皮吸收提供評(píng)估模型。
目前，透皮吸收和分布在藥物研究方面比較多，在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展也日漸成熟。體外法有離體皮膚Franz擴(kuò)散池模型法、人工膜滲透測定技術(shù)（PAMPA）以及磷脂囊泡的滲透測定技術(shù)等。在體法有膠帶粘貼法、微透析法和激光掃描共聚焦顯微鏡等。
影響透皮吸收的因素
化妝品透皮吸收途徑主要有角質(zhì)層、毛囊、皮脂腺和汗管口。
圖2 經(jīng)皮吸收途徑
角質(zhì)層是主要的吸收途徑，經(jīng)角質(zhì)層滲透的途徑有細(xì)胞間途徑和跨細(xì)胞途徑兩種：（1）細(xì)胞間途徑：化學(xué)物質(zhì)繞過角質(zhì)細(xì)胞，通過角質(zhì)細(xì)胞間連續(xù)分布的細(xì)胞間質(zhì)透入皮下；（2）跨細(xì)胞途徑：化學(xué)物質(zhì)直接穿過角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)，在水相和脂相中交替擴(kuò)散。
皮膚附屬器（毛囊、皮脂腺和汗管口）與整個(gè)皮膚表面積相比僅占1%以下，部分大分子物質(zhì)及離子型物質(zhì)難以通過富含類脂的角質(zhì)層，經(jīng)由這些途徑進(jìn)入皮膚。一般認(rèn)為脂溶性、非極性物質(zhì)易通過細(xì)胞間隙的脂質(zhì)雙分子層擴(kuò)散，而水溶性和極性物質(zhì)易通過角質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)散。
不同的年齡、性別、物種、遺傳差異、環(huán)境因素、生活方式和皮膚健康狀態(tài)都會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)層厚度的變化，從而影響透皮吸收。此外，藥物或化妝品的分子量、物理狀態(tài)、電離水平、溶解性、濃度、劑型、pH值以及皮膚暴露時(shí)間，都直接影響著吸收程度。
促進(jìn)透皮吸收的方法
- 化學(xué)滲透增強(qiáng)劑：某些化合物能夠暫時(shí)改變皮膚屏障結(jié)構(gòu)，增加化妝品的透皮吸收。常見化學(xué)滲透增強(qiáng)劑包括：脂溶性增強(qiáng)劑（如油酸、異丙酸等）、表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯等）、溶劑（如丙二醇、乙醇等）。
- 物理方法：
電滲透（離子導(dǎo)入法）：利用電流打開皮膚細(xì)胞間緊密連接，促進(jìn)化妝品分子通過皮膚。
圖3 電滲透（離子導(dǎo)入法）示意圖
超聲波（聲波滲透）：利用超聲波能量暫時(shí)擾動(dòng)皮膚屏障，增加化妝品的透皮吸收。
微針技術(shù)：使用極細(xì)的微針來物理穿透角質(zhì)層，形成微通道，促進(jìn)成分吸收。
電穿孔法：通過短時(shí)間的高電壓電脈沖暫時(shí)改變細(xì)胞膜或生物膜的通透性，從而使大分子物質(zhì)如藥物、DNA等能夠穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。
3.納米技術(shù)：利用納米尺度的載體（如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳劑等）包裹活性成分，使其更容易地穿透皮膚屏障。提高成分的穩(wěn)定性和皮膚滲透能力，減少刺激性。
圖4 納米技術(shù)促進(jìn)透皮吸收
4.配方優(yōu)化：通過優(yōu)化藥物配方中的pH值、粘度、濃度等因素，以適應(yīng)皮膚的特性，從而增加藥物的透皮吸收。使用乳化劑和穩(wěn)定劑來提高配方的穩(wěn)定性和皮膚接受度。
5.使用天然促透劑：如某些植物提取物和精油，含有可以增強(qiáng)皮膚吸收的化合物。
通過這些方法，可以顯著提高化妝品中活性成分的透皮吸收，從而增強(qiáng)產(chǎn)品的有效性和用戶使用體驗(yàn)。不過，使用這些技術(shù)時(shí)也需要考慮到成分的安全性和皮膚敏感性，以確保產(chǎn)品既有效又安全。
透皮吸收的原理
化妝品透皮吸收的理論主要有：擴(kuò)散理論、滲透壓理論、水合理論、相似相溶理論和結(jié)構(gòu)變化理論。
圖5 透皮吸收理論的內(nèi)容及應(yīng)用
不同劑型的透皮吸收程度不同，其吸收順序：油/水型>水/油型>油型>動(dòng)物油>羊毛脂>植物油>烴類基質(zhì)。當(dāng)其組成與皮膚越相似，吸收順序就越靠前。其中，油/水型比水/油型更易吸收，是因?yàn)榛|(zhì)中的水分使角質(zhì)層的水合力增加，這又用到了前面的水合理論。
透皮吸收的檢測方法及應(yīng)用
透皮吸收在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展日漸成熟。保濕、美白、延緩衰老等化妝品功效成分的開發(fā)與應(yīng)用，需要建立在透皮吸收的基礎(chǔ)上。目前，常用的透皮吸收評(píng)價(jià)方法可大致分為體外法和體內(nèi)法。體外法有離體皮膚Franz擴(kuò)散池模型法、人工膜滲透測定技術(shù)（PAMPA）等。在體法有膠帶粘貼法、微透析法和激光共聚焦顯微鏡等。
圖6 透皮吸收的檢測方法
1.Franz擴(kuò)散池法
Franz擴(kuò)散池法基于Fick's第一擴(kuò)散定律，即物質(zhì)由高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域擴(kuò)散的原理，廣泛應(yīng)用于體外透皮吸收測試，可采用人工皮脂膜、乳豬皮或小鼠皮等動(dòng)物皮膚作為實(shí)驗(yàn)材料。乳豬皮作為載體，將其固定在供給室和接收室之間，藥物處于供體室并通過半透膜向受體室的低濃度介質(zhì)擴(kuò)散。通過測定一定時(shí)間后受體室中的藥物濃度，可計(jì)算出藥物的擴(kuò)散百分率、累積滲透量、透皮系數(shù)以及回收率，從而評(píng)估藥物的透皮吸收效率。
圖7 垂直式Franz擴(kuò)散池示意圖
2.人工膜滲透測定技術(shù)（PAMPA）
PAMPA是一種用于評(píng)估藥物透膜能力的體外實(shí)驗(yàn)方法。該方法通過使用人工合成的膜來模擬生物膜的屏障功能，主要用于快速篩選藥物分子的透膜性。在PAMPA法中，通常使用含有磷脂組成的人工膜，該膜被夾在兩個(gè)相鄰的溶液室之間，模擬如腸道、皮膚中藥物的被動(dòng)擴(kuò)散過程，化妝品透皮吸收中應(yīng)用較少。
圖8 PAMPA模型結(jié)構(gòu)示意圖
3.膠帶粘貼法（Tape Stripping Method）
膠帶粘貼法利用粘性膠帶逐層去除皮膚表面的角質(zhì)層細(xì)胞，是一種用于評(píng)估透皮吸收和表皮層藥物含量的體表研究技術(shù)，主要用于測定藥物或化妝品成分在皮膚表層的積累情況。每次粘貼和剝離膠帶都會(huì)帶走一部分角質(zhì)層細(xì)胞，通過分析這些細(xì)胞上殘留的藥物或化學(xué)物質(zhì)的量，評(píng)估該物質(zhì)的皮膚滲透和積累情況。該法操作簡單，成本低廉，可同時(shí)研究同一志愿者的多個(gè)取樣點(diǎn)，但不適用于測定揮發(fā)性和快速穿透性的化學(xué)物質(zhì)，不能提供藥物在更深層皮膚如真皮層的分布信息。
4.共聚焦拉曼光譜技術(shù)（Confocal Raman Spectroscopy）
共聚焦拉曼光譜（Confocal Raman Spectroscopy，CRS）是一種非侵入性的光學(xué)技術(shù)，利用拉曼散射原理分析物質(zhì)的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)。在透皮吸收研究中，共聚焦拉曼光譜可以在無需破壞樣本的情況下，對皮膚內(nèi)部結(jié)構(gòu)和化學(xué)物質(zhì)分布進(jìn)行動(dòng)態(tài)跟蹤，確定化妝品、藥物分子在皮膚各層（如角質(zhì)層、表皮和真皮）中的分布和濃度。該法能夠精確到皮膚的微觀結(jié)構(gòu)層面，且無需對樣本染色或使用標(biāo)記物，可直接觀察自然狀態(tài)下的樣本。
透皮吸收主要用來檢測功效成分或有害成分的透皮吸收速率、滲透量等，為產(chǎn)品的開發(fā)和改進(jìn)提供依據(jù)。化妝品成分透皮吸收的研究不僅關(guān)系到產(chǎn)品效果，更涉及到用戶健康和安全。因此，這類研究對化妝品的開發(fā)和市場推廣是不可或缺的。
保濕成分如透明質(zhì)酸和甘油等，其主要作用是幫助皮膚保持水分，從而減少皺紋和提升皮膚整體健康。通過研究這些成分的透皮吸收情況，可以確定它們是否有效到達(dá)皮膚角質(zhì)層。而抗老化產(chǎn)品通常含有如視黃醇（維生素A）、抗氧化劑（如維生素C、E）等成分，這些成分需要滲透到皮膚較深層，才能有效刺激膠原蛋白的生成和修復(fù)受損細(xì)胞。防曬霜中的紫外線過濾劑（如二氧化鈦和氧化鋅）要在皮膚表面形成保護(hù)層，阻擋或吸收紫外線，而不是被皮膚吸收。研究這些成分的透皮吸收以確保它們不會(huì)進(jìn)入體循環(huán)，從而避免潛在的系統(tǒng)性副作用。
在各種透皮理論的基礎(chǔ)上，選擇合適的配方并制定有效的促滲方案，通過相應(yīng)檢測技術(shù)評(píng)估化妝品功效成分的透皮吸收，進(jìn)而開發(fā)出具有理論支持和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證的產(chǎn)品。
參考文獻(xiàn)：
- 程祥,趙玉云,邵安良,等.含銀敷料的表征和銀的體外釋放實(shí)驗(yàn)方法研究及其應(yīng)用[J].藥物分析雜志,2015,35(03):491-499.DOI:10.16155/j.0254-1793.2015.03.022.
- 孔雪,聶鵬舉,何文丹,等.三維重組人工皮膚模型在化妝品安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用[C]//中國香料香精化妝品工業(yè)協(xié)會(huì).第十一屆中國化妝品學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集.中國化妝品創(chuàng)新協(xié)同中心/北京市植物資源研究開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/北京工商大學(xué)理學(xué)院化妝品系;,2016:8.
- 林婕,何聰芬,董銀卯.化妝品功效成分的透皮吸收機(jī)理[J].日用化學(xué)工業(yè),2009,39(04):275-278.DOI:10.13218/j.cnki.csdc.2009.04.017.
- 劉沿,胡小壘,許可洪,等.經(jīng)皮給藥系統(tǒng)皮膚模型的研究進(jìn)展[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志,2024,34(02):122-128.
- 楊曼麗,周明月,胡雪情,等.化妝品經(jīng)皮滲透研究進(jìn)展——評(píng)價(jià)方法及促滲技術(shù)[J].日用化學(xué)工業(yè),2020,50(11):793-798.
- 張紅,張華,張偉.促進(jìn)藥物透皮吸收方法研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,17(08):101-104.DOI:10.13194/j.issn.1673-842x.2015.08.033.
- 張靜姝,王言之.透皮吸收實(shí)驗(yàn)推導(dǎo)皮膚吸收值的規(guī)范化研究[J].毒理學(xué)雜志,2021,35(01):1-4.DOI:10.16421/j.cnki.1002-3127.2021.01.001.
- Abd E ,Namjoshi S ,Mohammed H Y , et al.Synergistic Skin Penetration Enhancer and Nanoemulsion Formulations Promote the Human Epidermal Permeation of Caffeine and Naproxen[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,2016,105(1):212-220.
- Kreilgaard M .Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery[J].Advanced Drug Delivery Reviews,2002,54(S1):S77-S98.
- Li Q ,Wang Y ,Guo Q , et al.Nanostructured lipid carriers promote percutaneous absorption and hair follicle targeting of tofacitinib for treating alopecia areata.[J].Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society,2024,372778-794.
聯(lián)系我們
快速導(dǎo)航
關(guān)注我們